民国二十七年(1938年)创办，校址位于新街墟，原名"琼海中学琼西分校"，是在史丹、陈克文、马白山及社会知名人士戴恩民、林超宇等人的共同努力下，为培养抗日骨干而创办的一间"抗日大学"式学校，被誉为琼岛西部的革命摇篮，是入选海南省由国家教委组织编纂的中国《教育大辞典》10所中小学校之一。
第一届学生有200多人，分甲乙丙丁4个班，学生来自昌江县、感恩县、崖县、儋县，其中一部分学生是由中共昌感县地下党组织选送而来的共产党员和进步青年。全校共有中共党员34人，为此，成立琼西中学特别党支部，直属中共昌感县委领导。该校由进步民主人士戴恩民当主任，教员有史丹、马白山、叶贻彬、谢君哲、蔡云程、孙泰成、符雄光等，另外还有数位兼课教员。学校的课程设置是根据抗战需要，采用自选自编的教材为主。第一学期将结束时，学校组织宣传队，深入到县内各村庄和县外(儋县、临高、崖县)，利用演讲、话剧等多种形式宣传发动民众抗日救国。民国二十八年(1939年)春，日军侵琼，学校被迫停办。在中共昌感县委的号召下，大多数师生投身到抗日救国的行列，奔赴前线，与敌人作坚决的斗争;抗日战争胜利后又参加了解放战争，为海南的革命事业作出卓越的贡献。这些师生除牺牲者外，共有30多人成为党政军中的县团级以上的领导干部。
1950年秋，昌感县人民政府将原来的昌江中学和感恩中学合并为昌感县初级中学，校址设立在原琼西中学，当年有学生4个班，120多人，教工10多人。1957年秋，学校开设1个高中班，招生50名，包括7个初中班在内共有学生350人，成为完全中学。为此将昌感初级中学，更名为"昌感中学"。1960年，为了纪念琼西中学的光荣历史，经创办人史丹、马白山等革命前辈的提议，县委决定昌感中学恢复原名琼西中学。1965年，该校学生增加至700多人，教工增加至50多人。1985年有学生1060人，教工66人。1993年有学生21个班，1155人，教工78人。由于社会经济迅猛发展，家庭经济条件较好的学生，纷纷转入县城中学就读。1996年，全校仅有23个班，1013名学生，教职工102人。
学校教学设施逐步完善，有教室、宿舍、办公室、礼堂、食堂、图书室、展览室、会议室、教工休息室、理化仪器室和文体器材室等;有一大批新的电化教学设备和自制的一批实用教具。琼西中学培养出了高中毕业生4000多人，为国家输送了一大批人才。据不完全统计，琼西中学的历届毕业生中，共有30多人获得高级技术职称。如国务院特殊津贴专家邢植朝教授、省优专家郑忠东主任医师、省优专家林明梁高级工程师等。20多名师生成为副厅级以上的党政军领导干部，如华南理工学院副院长、哲学家、教育家、享受副省级医疗待遇的史丹教授，海南军区副司令员马白山少将，副军级老红军吴以怀，海南省委常委钟文等。此外，还有不少人成为文学艺术界的文艺人才，如作家倪俊宇、高级记者吉虹。师生中获全国、省、地区一级各项奖励的共10多人;校羽毛球队曾获全国冠军3个，亚军1个;省级冠军5个，亚军9个;学生李彩珍入选为国家青年羽毛球队队员。