湖北省恩施土家族苗族自治州高级中学(简称恩施高中)创办于1938年12月。1938年日寇侵凌武汉前夕，各中学随省政府西迁恩施，省政府主席陈诚决定合并组建湖北省立联合中学，恩施高中就是当时的“湖北省立联合中学恩施分校”，校长、副校长分别由省府主席陈诚、省教育厅厅长陈剑修兼任。随后相继更名为湖北省立恩施高级中学、湖北省立第七高级中学、湖北省恩施第一中学、湖北省恩施地区第一中学、鄂西土家族苗族自治州高级中学、恩施土家族苗族自治州高级中学。1954年，被确定为湖北省18所重点中学之一。
创办初期的校址在恩施城梓桐巷道台衙门，随着时代的变迁，岁月的更替，学校七易校址，现校址位于自治州首府恩施市龙凤综合扶贫开发区的方家垭口。校园占地710亩，建筑面积10万平方米，依山就势，靠山面水，清静幽雅，景色宜人，充分体现人性化、平民化、标准化、民族化、生态化的特点，巧妙地对自然山体、水域进行合理利用和重新塑造，充分体现土家族、苗族的建筑特色和风格，积极保护学校周边现有的山林绿地，既满足教学要求，又具有观赏性，形成“一轴一心多区”的总体布局形态，营造山环水绕、和谐共生的校园空间。“一轴”：即校园空间主轴线，是整个校区的主脉和枢纽，通过主轴统领校园各功能区域，构成完整统一的校园空间系统;“一心”：即校园的教学核心区，是整个校园的精髓，处于整个校区的中心和主轴线的中间地段，以升旗广场为中心，布局科教楼、教学楼、行政楼等设施，形成校园的教学核心区域;“多区”：即学生生活区、体育运动区、教工生活区、后勤管理区、生态景观区。校园气势恢弘、和谐大气，布局科学、搭配合理，造型新颖、色调高雅，各区既相对独立，有机衔接，一线贯通。校园内银杏、香樟、金桂，亭亭玉立;青山、楼房、碧水，层层相依。走进校园，恍若走进了一个美丽的世外桃源，给人一种“读在青山绿水间”的惬意和享受。
学校现有在编在岗教职工344人，其中高级教师93人，特级教师5人，湖北名师1人，受到国家、省表彰和奖励的先进人物、专家、骨干教师、学术带头人30多人。现有88个教学班，4600余名学生，大部分住校食宿。
学校全面贯彻党的教育方针，践行“以德为首，全面发展”的办学理念，秉承“勤奋严谨，求实创新”的校训，大力开展“业余党校照亮学生成长路”、“成长导师陪伴学生成长路”、“慈善助学温暖学生成长路”、“‘体艺走班’丰富学生成长路”、“‘家校’合力夯实学生成长路”等五大品牌育人活动，竭诚为莘莘学子的终身发展服务、奠基，全面成就莘莘学子的精彩人生。高考成绩连连攀升，不断续写新的辉煌。2012年文理科上全国重点线人数达到455人，计算少数民族优录加分，达到530人;2013年文理科上全国重点线人数达到608人，计算少数民族优录加分，达688人，一本上线绝对人数进入省级重点中学前列。恩施高中每年被“985工程”和“211工程”大学录取的学生多达300人以上。
学校已先后荣获“湖北省文明单位”、“湖北省安全文明校园”、“湖北省绿色学校”、“湖北省中小学校贯彻《学校体育工作条例》先进学校”、“湖北省实施《全民健身计划纲要》先进单位”、“湖北省校园管理先进单位”、“湖北省学校美育先进单位”、“湖北省电教先进单位”、“湖北省优秀考点”、“湖北省食品卫生信誉度A级单位”、“湖北省五四红旗团委”、“湖北省教育工会工作先进单位”等省级表彰。
在未来的发展中，学校将继续深入学习邓小平理论和“三个代表”重要思想，坚持推进教育教学改革，加大教师队伍建设力度，努力使学校成为一所教学设施完善、校园环境美好、人际关系和谐、教育质量在全州领先的恩施州基础教育的龙头学校，实现州委、州政府提出的“创精品、建名校”的要求，为我州基础教育及经济建设和社会发展作出新的更大的贡献。